Renale Epigenetik und hypoxische Genregulation

Renale Epigenetik und Sauerstoffmangel (Hypoxie) sind eng miteinander verknüpfte Prozesse, die sowohl die normale Nierenfunktion als auch die Entstehung von Nierentumoren prägen. Epigenetische Mechanismen wie DNA- und Histon-Modifikationen (Methylierung/Acetylierung) steuern im Nierengewebe die Genexpression und reagieren sensibel auf Stressreize. Besonders relevant ist Hypoxie, da die Niere physiologisch niedrige Sauerstoffspannungen aufweist. Unter Sauerstoffmangel stabilisieren sich Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF), die Gene für Angiogenese, Stoffwechselanpassung und Zellüberleben aktivieren. Diese epigenetischen Anpassungen können dabei kurzfristig zu einem zellulären Schutzmechanismus beitragen.  In der Tumorbiologie – vor allem beim klarzelligen Nierenzellkarzinom – führt häufig ein Verlust des Von Hippel-Lindau-Gens (VHL) zu einer dauerhaften HIF-Aktivierung, unabhängig von tatsächlicher Hypoxie. Dies erzeugt eine pseudohypoxische, epigenetisch veränderte Umgebung, die Gefäßneubildung, metabolische Reprogrammierung und Tumorwachstum fördert.

Unsere Forschung hat zum Ziel, zelltypspezifische Funktionen und epigenetische Charakteristika der Bindung von HIF und anderer Transkriptionsfaktoren (TFs) zu identifizieren und dabei Mechanismen zu definieren, die die direkte HIF/TFs-DNA Interaktion beeinflussen. Zur Identifikation relevanter Bindungsstellen bedienen wir uns dabei der modernen Methodik zur Analyse der Protein-DNA-Interaktion gekoppelt mit Next-Generation Sequencing (CUT&Tag-Seq, CUT&Run-Seq, ATAC-seq, RNA-seq). Funktionell charakterisieren wir die DNA-Elemente in entsprechenden Zelllinien mithilfe neuester „Genome-Editing“ Technologie (CRISPR/Cas). Zudem sind wir daran interessiert, die Interaktion von HIF-Bindung, Epigenetik und krankheitsassoziierten DNA-Polymorphismen (z.B. im Nierenzellkarzinom oder in der akuten bzw. chronischen Nierenschädigung) näher zu untersuchen.

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