Autosomal Dominante Tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD)

Definition

Die Autosomal Dominante Tubulointerstitielle Nierenerkrankung (englisch Kidney Disease, ADTKD) ist eine genetisch verursachte, chronisch fortschreitende Erkrankung, die Betroffene oft im mittleren Lebensalter an die Nierenersatztherapie bringt. Der Begriff „autosomal dominant“ bezieht sich auf das Vererbungsmuster. Das bedeutet, dass sich der Gendefekt nicht auf den Geschlechtschromosomen befindet. Es erkranken daher beide Geschlechter gleich häufig. Eine veränderte Genkopie reicht dabei aus, um die Erkrankung weiter zu geben. Rein statistisch sind dabei die Hälfte der Nachkommen eines Betroffenen von der Erkrankung ebenfalls betroffen. Oft liegen eindeutige Stammbäume vor, in denen in jeder Generation mindestens ein Erkrankter zu finden ist. Der Begriff „tubulointerstitiell“ beschreibt den Ort des Krankheitsgeschehens in der Niere. Der ursprüngliche Ort der Schädigung liegt in den Zellen der Nierenkanälchen (Tubuluszellen), dessen Hauptaufgabe eine Fein-Regulation der über den Urin ausgeschiedenen Teilchen ist. Um die Nierenkanälchen liegt Bindegewebe („Interstitium“), welches bei Schädigung der Erkrankung mitreagiert und daher zunehmend vernarbt.   

Klinische Zeichen / Symptome

Das Schwierige an der ADTKD ist, dass weder für den Patienten noch seinen behandelnde/n Ä/Arzt*In typische Zeichen ablesbar sind. Die langsam fortschreitende Nierenschwäche („Niereninsuffizienz“) ist über lange Zeit nicht spürbar. Weder im Urin (keine oder kaum erhöhte Einweissausscheidung [„Proteinurie“], kein Blut im Urin), noch in der feingeweblichen Untersuchung nach Nierenpunktion („Nierenbiopsie“) lässt sich die Erkrankung sichern. Trotzdem kann manchmal eine Nierenpunktion nützlich sein, um andere Erkrankungen auszuschliessen. Wie bei allen Nierenerkrankungen kann ein Bluthochdruck frühzeitig auftreten, welcher dann die Zunahme der Nierenschwäche beschleunigen kann, wenn er nicht ausreichend behandelt wird. Je nachdem welche Unterform der ADTKD vorliegt, können bestimmte Begleiterscheinungen auftreten, wie zum Beispiel eine Gicht, eine Zuckerkrankheit („Diabetes mellitus“) oder eine frühzeitige Blutarmut („Anämie“). Diese sind jedoch weder typisch für die ADTKD, noch lassen sich anhand dessen zuverlässig die Unterformen zuordnen (1. Knaup & Wiesener, 2019; DOI: org/10.1007/s11560-019-0318-y).

Ursache der Erkrankung und Spektrum der veränderten Gene

Für die allermeisten Unterformen der ADTKD geht man aktuell davon aus, dass die zugrunde liegende Genveränderung zu der Ablagerung eines „fehlerhaften“ Proteins in den Tubulus-Zellen führt. Dieses „verstopft“ regelrecht bestimmte Strukturen und Signalwege der Zelle und führt daher zu ihrer Schädigung. In der Gesamtheit der Zusammenhänge bestehen allerdings noch grosse Wissenslücken, so dass intensive Forschung weiterhin notwendig ist (à link Forschung). 

Bisher sind 5 Gene identifiziert worden, in denen Gendefekte („Mutationen“) zur ADTKD führen können (siehe Tabelle). Manchmal kann man durch bestimmte klinische Zusammenhänge den Verdacht auf eine spezifische Unterform äussern. Dieses ist aber zu unsicher und es sollte eine vollständige Diagnostik über einen Gentest durchgeführt werden.

Die mit grossem Abstand häufigsten Unterformen sind in UMOD und MUC1 zu finden. Wenn eine entsprechende Genveränderung gefunden wird, wird die Bezeichnung der Diagnose aus der ADTKD und der Unterform zusammengesetzt, z.B. ADTKD-UMOD oder ADTKD-MUC1.

Wenn keines dieser Gene eine krankheitsverursachende Veränderung aufweist, kommen durchaus andere Gene in Frage. In diesem Fall sollte es eine enge Absprache zwischen der/m behandelnden Nephrolog*In und der/m zuständigen Genetiker*In geben, da die Liste an zu untersuchenden Genen eventuell lang sein kann. In solchen Fällen kann es sein, dass der Verdacht auf eine ADTKD nicht richtig war, oder aber eine Veränderung in einem dafür bisher unbekanntem Gen für die Erkrankung verantwortlich ist. 

Genetische Diagnostik

Die vollständige Analyse der ADTKD kann nur in wenigen Labors weltweit durchgeführt werden. Das liegt daran, dass die Testung auf die MUC1 Unterform technisch ausgesprochen schwierig ist. Im Institut für Humangenetik in Erlangen wird diese Methode schon seit vielen Jahren angeboten (2. Ekici et al. 2014, DOI: 10.1038/ki.2014.72).

Momentan empfehlen wir nur den Patienten eine Untersuchung auf ADTKD, bei denen mindestens ein weiterer Betroffener in einer anderen Generation mit einer ähnlichen Nierenerkrankung vorliegt. Sollte dieses nicht der Fall sein, ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine ADTKD vorliegt extrem gering. In solchen Fällen sollte es im Vorfeld eine ausgiebige Absprache zwischen der/m behandelnden Nephrolog*In und der/m zuständigen Genetiker*In geben.

Die sichere Diagnose der ADTKD und ihrer Unterformen kann nur über einen Gentest gestellt werden. Dieser wird über eine Blutentnahme (ein „rotes Röhrchen“, mit EDTA versetzt) durchgeführt. Aus dieser Blutprobe wird genetisches Erbmaterial („DNA“) gewonnen und untersucht. Die genetische Diagnostik kann auf zwei Wegen erfolgen:

1. Der Patient stellt sich direkt in der Humangenetik vor, wo dann die Beratung, Aufklärung und Blutentnahme durch eine/n Human-Genetiker*In erfolgt. In Erlangen gibt es dafür eine spezielle Nierensprechstunde (Terminvereinbarung Patienten-Sekretariat Genetik 09131-85 22319). Auf Wunsch kann dann im Anschluss direkt eine Spezial-Sprechstunde in der Hochschulambulanz der Nephrologie (Telefon 09131-85 32566) vereinbart werden. Dieses ist sicher v.a. für diejenigen Patienten interessant, die nicht häufig nach Erlangen kommen können.
2. Die genetische Diagnostik wird von/m der betreuenden A/Ärzt*In (Nephrolog*In, Hausarzt*In) vor Ort veranlasst und per Post zugeschickt. Dafür wird ein Laborschein 10 benötigt, eine unterschriebene Einwilligung, eine Laboranforderung, sowie ein rotes Blutröhrchen (EDTA-Blut). Wenn die/der Ärzt*In mit dieser Diagnostik nicht vertraut ist, kann dieses auf den ersten Blick recht umständlich sein. In solchen Fällen helfen wir gerne mit der Zusammenstellung der Informationen und Unterlagen und senden diese zu. Es empfiehlt sich dann, in der Hochschulambulanz der Medizinischen Klinik 4 / Nephrologie Erlangen anzurufen und um einen Rückruf durch Prof. Wiesener zu bitten (Stichwort ADTKD Diagnostik; Tel. 09131-85 32566), oder aber eine email senden an ADTKD.M4@uk-erlangen.de. 

Es gibt noch einige Dinge, die im Zusammenhang mit der genetischen Testung wichtig sind:

• Momentan empfehlen wir die Testung nur bei Volljährigen ab dem 18. Lebensjahr. Sollte in einem Sonderfall doch von einer/m Minderjährigen eine Testung durchgeführt werden, müsste dieses direkt durch eine Human-Genetik veranlasst werden.
• Wenn getestet werden soll, ob eine in der Familie bekannte Mutation auf eine noch gesunde Person vererbt wurde, geht dieses bei der ADTKD in der Regel nur ab dem 18. Lebensjahr und nur durch eine Human-Genetik („prädiktive“ Testung).
• Privatpatienten sollten vorab einen Antrag auf Kostenübernahme für die Testung einholen, ansonsten könnte es zu Problemen bei der Abrechnung kommen. Bei Bedarf können wir gerne bei der Antragsstellung behilflich sein.

Therapie

Momentan gibt es noch keine gezielte Therapie gegen die ADTKD. Allerdings gibt es interessante experimentelle Daten, sowie sehr starke internationale Kooperationen mit dem Ziel, zeitnah eine Therapie anbieten zu können (AG Wiesener). An diesen Arbeiten sind wir in Erlangen massgeblich beteiligt. Zudem versuchen wir, alle unsere Patienten in ein internationales ADTKD Register einzubinden. Dieses Register wird es uns ermöglichen, den Krankheitsverlauf besser zu beschreiben, als auch die hoffentlich bald stattfindenden klinischen Studien konkret zu planen. Die Teilnahme am Register ist selbstverständlich streng anonymisiert und kann nur erfolgen, wenn die Patienten zuvor ihre Einwilligung abgegeben haben. Entsprechende Unterlagen liegen in unserer Klinik bereit (Kontakt per email: ADTKD.M4(at)uk-erlangen.de).

Unabhängig von diesen Bemühungen, gehen wir davon aus, dass durch verschiedene Massnahmen das Fortschreiten der Nierenerkrankung jetzt schon deutlich gebremst werden kann. Im besten Falle kann daher das Erreichen der Dialysetherapie um viele Jahre, wenn nicht Jahrzehnte nach hinten verschoben werden.

• Frühzeitiges Einsetzen von Medikamenten, denen eine Verzögerung des Verlustes der Nierenfunktion zugesprochen wird („Nephroprotektion“). Zu diesen Medikamenten gehören Hemmer des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS), die gleichzeitig auch zur Blutdrucksenkung gegeben werden können. Beispiele dieser Substanzen sind ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) oder AT1-Rezeptor Antagonisten (Sartane, z.B. Candesartan). Seit Herbst 2021 besteht mit den sog. SGLT2-Hemmern eine Zulassung für eine weitere Substanzgruppe zur Nephroprotektion. Bisher handelt es sich dabei um das Mittel Dapaglifozin. Es werden aber sicher weitere folgen. Selbstverständlich gibt es noch keine Daten spezifisch für Patienten mit ADTKD. Daher sollte die Medikation in enger Abstimmung mit dem/r behandelnden Nephrolog*in stattfinden.
• Blutdruckoptimierung mit einem Zielblutdruck im Mittel von kleiner 130 mmHg systolisch zu kleiner 80 mmHg diastolisch (<130/<80 mmHg). Im Optimalfall wird die Blutdruckeinstellung zu aller erst durch Blocker des RAAS durchgeführt, s.o..
• Vermeidung aller Dinge, die der Niere schaden können. Dazu gehören z.B. bestimmte Schmerzmittel wie etwa Diclofenac oder Ibuprofen. Bei der Notwendigkeit einer Computertomographie Abwägen, ob jodhaltiges Kontrastmittel gegeben werden kann / muss. Alternativ könnte ggf. auch eine Kernspinntomographie (MRT) erwogen werden.
• Gesunde Lebensführung: Gewichtsnormalisierung, sportliche Betätigung, mediterrane Kost, Verzicht auf Nikotin, …..

Forschung

Die Autosomal Dominante Tubulointerstitielle Nierenerkrankung (englisch Kidney Disease, ADTKD) wird durch entsprechende Genveränderungen (Mutationen) in mindestens fünf bekannten Genen verursacht: UMOD, MUC1, HNF1B, REN und SEC61A1. Die Unterformen ADTKD-UMOD und ADTKD-MUC1 zählen zu den beiden häufigeren dieser Gruppe von Erkrankungen und sind für bis zu 70% der Fälle verantwortlich. Bei einem kleineren Teil der Familien wird (noch) keine genetische Ursache gefunden, die dann als ADTKD-NOS („not otherwise specified“) bezeichnet wird (3. Eckardt et al., 2015; DOI: 10.1038/ki.2015.28). Wir und andere Labors sind intensiv damit beschäftigt, die genetische Ursache dieser Familien aufzuklären.

Man geht davon aus, dass die ADTKD sehr selten ist, auch wenn die meisten Familien wahrscheinlich noch nicht korrekt diagnostiziert sind. Unser Wissen über die Erkrankung basiert daher nur auf eine überschaubare Anzahl von Familien. Aus diesen Gründen ist es sehr wichtig, die vorhandenen Familien systematisch zu erfassen und wissenschaftlich zu begleiten. Prof. Anthony Bleyer von der Wake Forest University in Winston Salem NC / U.S.A. hat über viele Jahre hinweg ein Patienten-Register aufgebaut und grosse Verdienste in der Erfassung und Charakterisierung der Erkrankung erworben (z.B. 4. Olinger et al. 2020: DOI: 10.1016/j.kint.2020.04.038). Wir kooperieren mit Dr. Bleyer und haben begonnen, unsere Patienten nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung in ein gemeinsames, internationales Register einzupflegen. Diese Eingaben sind soweit anonymisiert, dass die ursprüngliche Person nicht mehr zurückverfolgt werden kann. Bei Interesse an der Teilnahme in dem Register senden Sie bitte eine email an: ADTKD.M4(at)uk-erlangen.de.  

Die molekularen Ursachen der ADTKD Erkrankung/en sind unvollständig verstanden, wobei die primäre Schädigung in den Zellen des Tubulusapparates der Nieren (Nierenkanälchen) liegt. Für die allermeisten Formen der ADTKD geht man von einer übermässigen Ablagerung der veränderten Proteine aus („toxische Proteinopathie“), die zu einer Schädigung der Tubuluszellen führt. Wenn Wege gefunden werden, diese Proteine aus den Zellen abzubauen, könnte ein therapeutischer Ansatz darin bestehen.

ADTKD-MUC1: Die Mutation des MUC1 Genes führt zu der Bildung eines völlig neuartigen Proteins, welches sich im Zellplasma der Tubuluszellen ablagert. Mit spezifischen Antikörpern konnten wir und andere diesen Vorgang in Geweben und Zellen von betroffenen Patienten nachweisen (5. Knaup et al. 2019, DOI: 10.1681/ASN.2018030245; 6. Zivna et al. 2019, DOI: 10.1681/ASN.2018020180). Die Gruppe um Dr. A. Greka / Boston, U.S.A konnte zeigen, dass das veränderte Mucin 1 in bestimmten Zellorganellen des Vesikelapparates („early secretory pathway“) „stecken bleibt“ (7. Dvela-Levitt et al. 2019, DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.002). Dieses führt dann zu einer zellulären Schädigung, die die Erkrankung verursacht. In derselben Arbeit wurde eine Suche nach Substanzen beschrieben, die in diese Prozesse eingreift. Mit BRD4780 wurde ein Wirkstoff gefunden, der in Zellkulturmodellen, wie auch in einem neu entwickelten Maus-Model das veränderte Mucin 1 weitgehend verschwinden lässt. Es besteht nun die Hoffnung, dass sich dieses Mittel in Tablettenform zu einer medikamentösen Behandlung eignet. Interessanterweise ist der Effekt nicht spezifisch für MUC1 und könnte evtl. auch bei anderen genetischen Erkrankungen wie z.B. der ADTKD-UMOD, oder aber anderer Organsysteme nützlich sein.

Unsere Arbeitsgruppe in Erlangen hat Zellkulturmodelle von Patienten entwickelt, die sich aus dem Urin gewinnen lassen. In diesen Zellen können wir die Krankheitsentstehung genauer untersuchen, sowie mögliche therapeutische Ansätze auf ihre Auswirkungen analysieren. Zudem arbeiten wir an andersartigen Eingriffen in die Bildung des veränderten Mucin 1 Proteins, welches dann ebenfalls therapeutisch eingesetzt werden könnte.

ADTKD-UMOD: Bei Patienten mit dieser Erkrankung wurden weltweit bislang weitaus mehr als 100 unterschiedliche Mutationen des UMOD Gens gefunden. Viele Studien konnten zeigen, dass die Auswirkung dieser Mutationen eine Anreicherung des veränderten Proteins im Endoplasmatischen Retikulum (ER) ist. Das ER ist intrazelluläres Kanalsystem in dem sich zahlreiche wichtige zelluläre Funktionen abspielen. Unter anderem werden dort Proteine hergestellt und durch verschiedene Reifungsprozesse zu funktionellen Einheiten verarbeitet. Das veränderte Uromodulin bleibt im ER „stecken“ und führt zu dem gut beschriebenen Prozess der „Unfolded Protein Response“ (UPR) und dann ER-Stress, Dieses spielt auch bei anderen genetischen Erkrankungen eine grosse Rolle und führt dann zu einer Zellschädigung, bis hin zum Zelltod der Tubuluszellen. Für unterschiedlichste UMOD Mutationen konnten dieses in Zellkulturmodellen, wie auch in mittlerweile sechs unterschiedlichen Mausmodellen gezeigt werden (z.B. in 8. Bernascone et al. 2010, DOI: 10.1093/hmg/ddq205). Diese Modelle werden intensiv genutzt, um Substanzen in therapeutischer Absicht zu testen, die die UPR bei der ADTKD-UMOD absenkt.

Literatur

1. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney diseases (ADTKD) [Autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankugen (ADTKD)]. Knaup, K.X., Wiesener, M.S. Der Nephrologe 2019; 14(2): 112-119. DOI: org/10.1007/s11560-019-0318-y

2. Renal fibrosis is the common feature of autosomal dominant tubulointerstitial kidney diseases caused by mutations in mucin 1 or uromodulin. Ekici AB, Hackenbeck T, Morinière V, Pannes A, Buettner M, Uebe S, Janka R, Wiesener A, Hermann I, Grupp S, Hornberger M, Huber TB, Isbel N, Mangos G, McGinn S, Soreth-Rieke D, Beck BB, Uder M, Amann K, Antignac C, Reis A, Eckardt KU, Wiesener MS. Kidney Int. 2014 Sep; 86(3):589-99. doi: 10.1038/ki.2014.72

3. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report Kai-Uwe Eckardt, Seth L Alper, Corinne Antignac, Anthony J Bleyer, Dominique Chauveau, Karin Dahan, Constantinos Deltas, Andrew Hosking, Stanislav Kmoch, Luca Rampoldi, Michael Wiesener, Matthias T Wolf, Olivier Devuyst, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2015 Oct;88(4):676-83. DOI: 10.1038/ki.2015.28.

4. Clinical and genetic spectra of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease due to mutations in UMOD and MUC1. Olinger E, Hofmann P, Kidd K, Dufour I, Belge H, Schaeffer C, Kipp A, Bonny O, Deltas C, Demoulin N, Fehr T, Fuster DG, Gale DP, Goffin E, Hodaňová K, Huynh-Do U, Kistler A, Morelle J, Papagregoriou G, Pirson Y, Sandford R, Sayer JA, Torra R, Venzin C, Venzin R, Vogt B, Živná M, Greka A, Dahan K, Rampoldi L, Kmoch S, Bleyer AJ Sr, Devuyst O. Kidney Int. 2020 Sep;98(3):717-731. DOI: 10.1016/j.kint.2020.04.038.

5. Biallelic Expression of Mucin-1 in Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease: Implications for Nongenetic Disease Recognition. Karl X Knaup, Thomas Hackenbeck, Bernt Popp, Johanna Stoeckert, Andrea Wenzel, Maike Büttner-Herold, Frederick Pfister, Markus Schueler, Didem Seven, Annette M May, Jan Halbritter, Hermann-Josef Gröne, André Reis, Bodo B Beck, Kerstin Amann, Arif B Ekici, Michael S Wiesener. J Am Soc Nephrol. 2018 Sep;29(9):2298-2309. DOI: 10.1681/ASN.2018030245.

6. Noninvasive Immunohistochemical Diagnosis and Novel MUC1 Mutations Causing Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease. Živná M, Kidd K, Přistoupilová A, Barešová V, DeFelice M, Blumenstiel B, Harden M, Conlon P, Lavin P, Connaughton DM, Hartmannová H, Hodaňová K, Stránecký V, Vrbacká A, Vyleťal P, Živný J, Votruba M, Sovová J, Hůlková H, Robins V, Perry R, Wenzel A, Beck BB, Seeman T, Viklický O, Rajnochová-Bloudíčková S, Papagregoriou G, Deltas CC, Alper SL, Greka A, Bleyer AJ, Kmoch S. J Am Soc Nephrol. 2018 Sep;29(9):2418-2431. DOI: 10.1681/ASN.2018020180.

7. Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH, Rivadeneira A, Sahakian N, Roignot J, Papagregoriou G, Montesinos MS, Clark AR, McKinney D, Gutierrez J, Roth M, Ronco L, Elonga E, Carter TA, Gnirke A, Melanson M, Hartland K, Wieder N, Hsu JC, Deltas C, Hughey R, Bleyer AJ, Kmoch S, Živná M, Barešova V, Kota S, Schlondorff J, Heiman M, Alper SL, Wagner F, Weins A, Golub TR, Lander ES, Greka A. Cell. 2019 Jul 25;178(3):521-535.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.002.

8. A transgenic mouse model for uromodulin-associated kidney diseases shows specific tubulo-interstitial damage, urinary concentrating defect and renal failure. Ilenia Bernascone, Sylvie Janas, Masami Ikehata, Matteo Trudu, Alessandro Corbelli, Céline Schaeffer, Maria Pia Rastaldi, Olivier Devuyst, Luca Rampoldi. Hum Mol Genet. 2010 Aug 1;19(15):2998-3010. DOI: 10.1093/hmg/ddq205.